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从恒瑞一次跨国合作说开去

2015年7月30日恒瑞发布公告:江苏恒瑞医药股份有限公司与美国Tesaro公司达成协议,引进Tesaro (NASDAQ:TSRO)公司用于肿瘤辅助治疗的止吐专利药Rolapitant,恒瑞将被授权负责该药在中国的临床开发、注册和生产、销售。Rolapitant由Tesaro公司开发,是一种NK-1(神经激肽-1)受体拮抗剂,该药有两种剂型,口服剂型目前在美国已经完成III期临床试验,处于美国FDA待批上市阶段,注射剂型目前正在美国开展I期临床试验。Tesaro公司成立于2010年,美国纳斯达克上市,专注肿瘤治疗及其辅助用药的研发、生产和销售,研发管线涉及小分子靶向治疗药物、单克隆抗体和止吐药等。

这也是近几年来,恒瑞罕见大手笔引进合作项目。本次交易的开启也意味着恒瑞庞大的账面资金将要投入并购与合作项目中,出海“走出去”同时也会对外买卖项目。

化疗所致的恶心呕吐(CINV)药物

随着肿瘤患者的增多,化疗所致的恶心呕吐(CINV)也是一块巨大的市场。据估算,美国化疗后恶心和呕吐药物市场估计超过$20亿美元,主要是NK-1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂。目前市场CINV药物主要有:昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦。

研究发现NK-1受体在脑组织中高度表达,在身体的其他组织中也有一定程度表达。激活NK-1受体导致释放的神经递质和其他的信号分子,可以控制恶心和呕吐中发挥核心作用。 2003年 阿瑞吡坦是全球首个批准上市的神经激肽-1(NK-1)受体即P物质拮抗剂;2008年1月25日,福沙吡坦二甲葡胺注射剂获得上市许可,商品名为EMEND,与阿瑞匹坦的商品名相同。福沙吡坦是阿瑞匹坦的前药,注射入体内后变成阿瑞匹坦。2014年,阿瑞匹坦胶囊获中国CFDA批准上市销售。

研究表明,75%以上的化疗药物会导致恶心、呕吐,可导致患者代谢紊乱、营养不良,甚至使患者拒绝进一步化疗等,影响患者的生活质量和抗肿瘤治疗效果。对这类不良反应的预防和治疗非常重要,与化疗方案一样重要。美国每年将近700万化疗患者需要防治化疗所致的恶心呕吐(CINV),根据现行的治疗指南其中70%到80%的肿瘤患者需要使用NK-1受体拮抗剂。默沙东的EMEND是市场上唯一的NK-1受体拮抗剂产品,2011年全球销售收入$4.19亿美元。

搜索“阿瑞匹坦”国内仿制药很多家,恒瑞引进的Rolapitant好在哪里?单剂给药,快速起效,效果可持续5天(通常的制剂疗效只能持续1-2天的)。罗拉吡坦在美国临床III期已经完成,处在等待FDA批准生产上市阶段,在FDA的PDUFA(处方药付费法案)日期为2015年9月5日。根据Tesaro在二期财报中的披露,该公司已经做好准备Rolapitant今年4季度在美国上市的准备。

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由此可见,恒瑞引进了一个立等可取的项目:靶点已经验证、临床试验完成、研发风险已经释放完毕、不用追加研发投资,下面的该做的就是在国内凭借恒瑞自身的临床和申报优势,快速推进注册申报,早日投产、上市销售。
漂流瓶中的Rolapitant

2009年3月,美国默沙东公司(Merck & Co)以 411 亿美元收购美国先灵葆雅(Schering-Plough Corp) ,支付方式为现金加股票。当时,默沙东的制药管线中已经有了EMEND(阿瑞匹坦),两家公司产品线整合,为避免同品种竞争,同时美国联邦贸易委员会要求剥离部分资产,2009年10月,先灵葆雅把Rolapitant卖给了OPKO Health 公司。当时先灵葆雅已经完成超过1000人的II期临床试验。2010年,OPKO马不停蹄,转手又把Rolapitant产品开发及商业化权益卖给TESARO公司。OPKO从TESARO获得首付$600万,里程金合计$1.21亿美元。同时,OPKO将从未来产品在日本、拉美上市销售盈利中获得提成。TESARO接手Rolapitant后做完临床III期试验并递交上市申请,FDA将于2015年9月5日做出决定是否批准。恒瑞从TESARO买入的是Rolapitant在中国进行临床开发、生产和上市销售权益,关于本次交易的财务细节双方都没有披露。2015年8月25日恒瑞将发布中报,不知届时是否会披露交易细节,我猜测此次交易数额不低。

像恒瑞这样,引进这种马上投产状态的项目,是很多制药厂和投资人梦寐以求的,时机恰到好处,交易背后的细节一定很有趣。不难看出,交易重点还是围绕肿瘤药物这条主干线,打造化疗辅助用药,治疗化疗副作用药物,都是在打造护城河,形成产品集群优势。

并购目的为产品管线服务,不仅仅只是为了财报表现亮眼,也不是为了并购而并购。同时,恒瑞的研发能力突出、管线储备齐全,几乎热门的产品都已经打造了自己的专利和研发计划的Plan B,业内讨论时候都会开玩笑说:不晓得他们家的BD怎么出手买货,因为罕有恒瑞出手买项目的新闻。这几个月,恒瑞频频出手,除了此次跨国买项目,恒瑞刚宣布投资8.5亿在苏州建立全资子公司盛迪亚生物打造生物药旗舰,这一举措,在拥抱生物药新时代无疑将再造一个新恒瑞。

在7月底的一次公开演讲资料中,我看到恒瑞研发管线:生物药与小分子齐头并进的发展模式,抗肿瘤药物、糖尿病/心血管产品,血液/阵痛/抗炎产品三条主线。(说到这跑个题,要是哪天国内制药公司的产品管线都在官网显示并跟新进度就好了。)

我看到恒瑞有4个ADC(抗体偶联药物),PD-1和PD-L1齐整,也许还有未来的细胞治疗产品。ADC类目前仅有2个药物上市:西雅图遗传学公司的Adcetris和罗氏的Kadcyla。该类药物受限于靶点选择及目前的连接技术等因素,我个人谨慎看待目前的ADC产品,而且做得比较早的罗氏ADC平台据说已经关停。

在心血管方面,看到恒瑞的Relaxin报了生物药的临床试验申请。同类品种中,诺华有个Serelaxin,是重组形式的人松弛素-2(relaxin-2)但目前申请被FDA拒绝,诺华还在进行试验并重新寻求FDA批准,急性心衰二十几年都没有突破性的药物。另外,看到大热的降胆固醇单抗PCSK9也位列恒瑞产品线上。糖尿病方面,瑞格列汀、恒格列净在临床研究,德谷胰岛素申报临床。仿创结合的产品线,披露加未披露的堪称低调又豪华。

全新机理的first-in-class策略适合现在的中国新药研发吗?每个人有自己的答案。我在这里提供一种视角和观点:全新首创药物依赖于基础研究的突破,靠新机制和新技术相互交融发展来推动,这些都需要积累与沉淀。不排除在利基(niche)市场中会偶有成功范例,但脱胎换骨的首创新药对于目前大多数中国制药企业,风险远远大于收益。所以在今后的5-10年内,依然会是仿创结合两条腿走路,跟随创新/小微创新的模式胜出。同时,老百姓的生活水平和质量在提高,但目前的医保和支付条件决定,大多数人生病时希望得到性价比较高的药物来治疗,质量好的仿制药、价格不贵的小微创新药会是市场需求的主流。创新在左,仿制在右,无论向左走还是向右走,但愿遇见我们想要的未来。

2015年的夏天,注定载入医药界史册,由上至下的冰风暴刮了几阵我已经记不清楚,各种解读和应对还在继续,同行们一边惊愕一边笑着哭,有时候拍手有时候捶胸顿足。我自己仔细看了所有重磅新闻,依然记不住太多解读。不知道几年之后,我们回头再看2015年,会怎样评价这些剧变?

结尾依旧书写下情怀:只要医药市场还有利益在流动,交易和并购就会生生不息;只要患者需求未被满足,做药的我们就有存在的意义。但愿你我不忘初心,记得来时的路。

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